El trastorno del espectro autista (TEA) se caracteriza por déficits persistentes en la comunicación social, así como patrones restringidos y repetitivos de comportamientos, intereses o actividades. Un conjunto heterogéneo y complejo de cuadros clínicos asociados al neurodesarrollo se agrupan en el espectro. Los eventos proinflamatorios y las disfunciones del sistema inmunitario son situaciones fisiopatológicas asociadas con el TEA. Coinciden varias afecciones: convulsiones, problemas gastrointestinales, déficit de atención, ansiedad, hiperactividad y problemas para dormir. Sin embargo, los problemas de lenguaje y habla son componentes clave de los síntomas del TEA que las terapias actuales encuentran difíciles de enfrentar. Se ha demostrado que varias sustancias son eficaces para aumentar la capacidad del habla en sujetos con TEA. En este artículo hacemos una compilación de las sustancias que han sido probadas científicamente (10.3390/bs9060060).
Los síntomas del autismo se manifiestan en la primera infancia y producen déficits clínicamente significativos en el uso social de la comunicación verbal y no verbal. La mayoría de los casos de TEA tienen una etiología multifactorial. Dos de las características clínicas destacadas de los TEA son la inflamación y la desregulación del sistema neuroinmunitario. El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los EE. UU. estima que el TEA ocurre en 1 de cada 59 niños.
Sustancias que estimulan el habla
Se han propuesto muchas sustancias para mejorar el habla en personas con TEA. Las vitaminas, en particular, se han propuesto como terapias. La vitamina B6 ha sido bien estudiada como una posible terapia después de que el Instituto de Investigación de Autismo en los Estados Unidos descubriera que muchos padres vieron mejoras en sus hijos con altas dosis de la misma. La vitamina B12 ha sido muy investigada mostrando su participación en TEA. Se ha sugerido que la vitamina D es una terapia para mejorar los síntomas del TEA, incluido el habla. Aunque varias vitaminas han mostrado resultados positivos en algunos niños, ninguna vitamina ha mostrado efectividad en todos los niños con TEA.
El ácido araquidónico (ARA), un ácido graso poliinsaturado omega-6, puede mejorar el habla de los niños con TEA. Este se considera un nutriente esencial en los bebés. Está presente en la leche materna, pero no en todas las fórmulas infantiles. Aunque los bebés pueden producir ARA, no producen tanto como se requiere para su desarrollo y deben adquirir algo de sus dietas.
Se requiere ARA para la producción de los endocannabinoides: anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG). Un estudio con cerdos mostró que el ácido araquidónico y otros ácidos grasos esenciales en la dieta afectan los niveles de anandamida y otros endocannabinoides en el cerebro. La anandamida y 2-AG son las moléculas de señalización primarias en el sistema endocannabinoide (ECS). La anandamida es el ligando principal para el receptor 1 cannabinoide (CB1) que se encuentra principalmente en el cerebro y es responsable de regular el crecimiento de neuronas e influir en la sinapsis. 2-AG es el ligando primario para los receptores CB2 que se encuentran principalmente en las células del sistema inmunitario y regulan su función. Una deficiencia de ARA podría conducir a disminuir los niveles de anandamida y 2-AG, que podría ser el mecanismo para el aumento del riesgo de TEA. Recientemente se demostró que la palmitoiletanolamida, análogo estructural de la anandamida, mejoró el habla en un informe de dos casos de TEA. Recientemente, se ha demostrado que los niveles de anandamida son bajos en la sangre de las personas con TEA, lo que respalda nuestra hipótesis de sistema ECS en TEA.
Vitamina B12
La vitamina B12, o metilcobalamina, es un cofactor de la enzima metionina sintasa que cataliza la transferencia de grupos metilo. La vitamina B12 es absorbida activamente por las neuronas y ha sido indicada para el tratamiento de trastornos nerviosos a través de una liberación efectiva sistémica o local. Su uso en el tratamiento del autismo se ha propuesto como un tratamiento complementario.
Un estudio demostró la restauración de la capacidad de metilación deteriorada en niños con TEA con el uso de vitamina B12, junto con ácido folínico y betaína. Sin embargo, la vitamina B12 inyectada (64,5 µg/kg cada tres días, por vía subcutánea) en un ensayo clínico cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, practicado a 30 niños con TEA no mostró ningún efecto sobre los resultados generales. Es de destacar que un subconjunto de niños tratados mejoró las medidas de estrés conductual y oxidativo, lo que indica un papel activo de metil B12 en la reducción del estrés oxidativo. No se realizó un análisis del habla en este estudio.
Un ensayo abierto más amplio con el uso de 75 µg/kg de vitamina B12, dos veces al día, junto con ácido folínico, demostró una mejora en los síntomas centrales del autismo, el estado redox de glutatión y la comunicación expresiva. El lenguaje receptivo, expresivo y escrito mostró mejoras marcadas. Estos efectos beneficiosos podrían deberse al reequilibrio en el estado redox de glutatión y, por lo tanto, al metabolismo redox.
Tetrahidrobiopterina (BH4)
La tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor de enzimas hidroxilasas para los tres aminoácidos aromáticos: fenilalanina, triptófano y tirosina. Estas enzimas catalizan la hidroxilación de sus respectivos sustratos. Las mutaciones en los genes que codifican estas enzimas podrían ser responsables de problemas neurocognitivos, neuropsiquiátricos y de desarrollo, ya que se requiere BH4 para la síntesis de varios neurotransmisores. Un estudio preliminar demostró una reducción de BH4 en el líquido cefalorraquídeo de los niños con TEA con respecto a los controles. Utilizando técnicas cromatográficas, los autores demostraron que el cerebro de sujetos con TEA mostró una biosíntesis endógena desregulada de BH4. Después de ese estudio de investigación, se propuso que el TEA pudiera ser una consecuencia de la disponibilidad limitada de cofactores y se sugirió que el BH4 podría ser útil para reducir los síntomas centrales del autismo.
Un pequeño grupo de niños con TEA recibió tratamiento adicional durante tres meses con BH4. Los sujetos informaron mejoras en el funcionamiento social, el contacto visual y la interacción, así como un aumento de los niveles de BH4 en el líquido cefalorraquídeo. Curiosamente y por primera vez, el habla mejoró después de la administración de esta molécula, ya que el número de palabras o sonidos aumentó. En una revisión de publicaciones científicas sobre ensayos clínicos realizados que usaron BH4 para tratar el autismo se encontró que se producen mejoras marcadas en la capacidad cognitiva, la interacción social, la comunicación y la capacidad verbal. No se observaron efectos secundarios; sin embargo, se debe definir un protocolo estándar definitivo para armonizar la dosis, el tiempo de tratamiento y los resultados.
Ácido folínico
El ácido folínico es un derivado de 5-formilo de ácido tetrahidrofólico que tiene efectos similares al ácido fólico. Los suplementos de metilfolato materno y multivitamínicos antes y durante el embarazo ahora son bien reconocidos como tratamientos nutricionales para reducir el riesgo de TEA. Los autoanticuerpos receptores de folato pueden bloquear la absorción de folato, interrumpiendo su camino, causando deficiencia cerebral de folato. Este síndrome se ha asociado con autismo.
El tratamiento sinérgico con metilcobalamina (inyección subcutánea) y ácido folínico (400 µg como polvo mezclado en alimentos, dos veces al día, por vía oral) mostró eficacia para mejorar los problemas del habla en niños con TEA. En consecuencia, se inició un gran ensayo doble ciego placebo controlado para determinar si las dosis altas de ácido folínico eran eficaces para mejorar la comunicación verbal y las alteraciones del lenguaje. 48 niños con TEA recibieron 2 mg/kg por día, un máximo de 50 mg por día de ácido folínico durante 12 semanas. El ácido folínico mejoró la comunicación verbal con respecto al placebo; lo que es más importante, se observaron grandes mejoras en el habla en niños con TEA positivos para autoanticuerpos contra receptores de folato. Como explicación, el ácido folínico puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica utilizando el portador reducido de folato cuando los receptores de folato están bloqueados o no funcionan. Además, el ácido folínico no requiere reducción catalítica por la enzima dihidrofolato reductasa y puede entrar fácilmente en el ciclo del folato para ser utilizado como metabolito.
Ácidos grasos poliinsaturados Omega-3
Los Omega-3 son ácidos grasos poliinsaturados con un primer doble enlace carbono-carbono en la posición 3. Los Omega-3 son componentes esenciales de las membranas celulares y son requeridos por la ingesta externa de la dieta, como el aceite de pescado, ya que estas biomoléculas no pueden ser sintetizadas por el cuerpo.
En una población típicamente en desarrollo, se ha demostrado que una mayor ingesta durante el embarazo está asociada con un lenguaje más alto y habilidades de comunicación, evaluadas en niños de 15 a 18 meses. La ingesta de pescado (más de dos veces por semana), en comparación con no consumir, se ha asociado directamente con un mayor desarrollo cognitivo y del lenguaje a la edad de tres años. Sin embargo, para evitar la presencia de posibles sustancias neurotóxicas, los peces deben estar limpios de contaminantes ambientales. La dieta complementaria con Omega-3 sigue siendo un debate abierto de investigación, ya que muchos ensayos han logrado resultados conflictivos.
En un modelo animal de TEA, se demostró que existe un efecto neuroprotector mediado por ácidos Omega-3 y Omega-6 con capacidades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Por otra parte, los niveles sanguíneos de ácidos grasos Omega-3 disminuyen en niños con TEA. Mientras que la suplementación con ácidos grasos Omega-3 (ocho semanas) mejoró los comportamientos centrales del autismo en un estudio aleatorio, cruzado, placebo controlado, así como también mejoró la hiperactividad, el letargo y las estereotipias en niños con TEA.
Curiosamente, una posible explicación de estos efectos positivos de los Omega-3 surgió de un estudio en animales que demuestra que la suplementación de ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 en la dieta fue capaz de restaurar las alteraciones en la expresión de varios genes. Más recientemente, un ensayo aleatorio, controlado con placebo demostró la eficacia del tratamiento combinado con vitamina D y Omega-3 en el aumento de las funciones de comunicación social en niños con TEA.
Inmunomoduladores: flavonoides y corticosteroides
Neuroprotek®, mezcla de flavonoides (luteolina, quercetina y rutina) tiene una alta absorción intestinal debido a su formulación liposomal con aceite de oliva. Una característica química particularmente de la luteolina es la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y ejercer sus efectos biológicos en el sistema nervioso central. En un estudio pediátrico de 37 pacientes con TEA se encontró que un 10 % reanudó el habla luego de ser tratados con al menos 400 mg de flavonoide diariamente por cuatro meses.
Las funciones clínicas de los corticosteroides están relacionadas con sus efectos antiinflamatorios y sus propiedades inmunomoduladoras debido a sus efectos inhibitorios sobre la fosfolipasa A2, una enzima requerida para la producción de compuestos inflamatorios. Algunos autores han estudiado la terapia con corticosteroides en el tratamiento de enfermedades del neurodesarrollo con mejoras en el lenguaje observadas después del tratamiento. La vía específica de corticosteroides que podría explicar cómo estas moléculas mejoran el lenguaje verbal sigue sin estar clara, aunque la mayoría de los trastornos del desarrollo neurológico, incluido el TEA, tiene una base asociada a neuroinflamación.
Otros compuestos que podrían ayudar a mejorar la comunicación verbal
Los tratamientos de TEA son altamente individualizados e incluyen tratamientos farmacológicos, educación especial y terapia dirigida del habla. Además de los ya mencionados, otros tratamientos pueden ser usados para mejorar el habla de pacientes con TEA. Por ejemplo, se han usado con éxito algunos medicamentos para el Alzheimer, tales como galantamina, rivastigmina, tacrina y memantina. También se ha sugerido que el TEA está relacionado con una desregulación del desarrollo del sistema noradrenérgico. Para ello se ha propuesto el uso de propranolol como tratamiento, el cual ha mostrado un beneficio cognitivo sobre la resolución de problemas verbales.
Perspectivas futuras para estimular la comunicación verbal en pacientes con TEA
Antes de afirmar resultados entusiastas, es importante considerar la necesidad de grandes ensayos clínicos para determinar la eficacia y seguridad de las sustancias estimulantes del habla. Sin embargo, los resultados notables se basan en informes de casos, muestras de pequeño tamaño y, a menudo, estudios abiertos. Estos estudios muestran que la eficacia de las sustancias estimulantes del habla en los TEA parece ser alentadora. A partir de hoy, los científicos y los médicos tienen suficiente conocimiento sobre la vitamina B6, ácido araquidónico, metilcobalamina, tetrahidrobiopterina, ácido folínico, ácidos grasos poliinsaturados omega-3, luteolina, prednisolona, prednisona, propranolol y medicamentos para el Alzheimer.
El uso de estas sustancias también es alentado por su baja tasa de efectos secundarios. Además, todas estas vitaminas, lípidos, esteroides, betabloqueantes, medicamentos para el Alzheimer y otros metabolitos tienen una vía de administración oral con rangos de dosificación seguros. Conociendo los mecanismos farmacológicos de acción de estas sustancias, planteamos la hipótesis de que las alteraciones inmunitarias están involucradas en la patogénesis del habla. Por lo tanto, al mejorar las respuestas inflamatorias desreguladas, se podría abordar un mejor tratamiento para las características centrales del TEA. Por lo tanto, se deben realizar estudios de medicina traslacional utilizando estas sustancias para establecer un nuevo protocolo seguro para tratar la falta de capacidad del habla en estos individuos.
Corrección de Contenido: Dilia Martínez
Corrección de Estilo: María Elena Morán
