Citocinas: origen, usos, terapia génica e inmunomodulación
Superbacterias y antibióticos
A principios del mes de junio el Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus (director de la OMS), anunció con preocupación el uso indiscriminado de antibióticos (ATB) como línea de tratamiento para el Covid-19, y la posible relación de una alta tasa de mortalidad asociado al uso mencionado, afirmando que de continuarse, podría acelerar la presencia o desarrollo de superbacterias cada vez mas resistentes a los distintos tipos de antibióticos existentes hasta el momento.
Pero el mundo de las superbacterias no es producto de la pandemia, es un problema de salud de primer orden, que ha sido objeto de estudio desde hace varias décadas por parte de la comunidad científica.
Estos pequeños microorganismos son capaces -a pesar de la actividadad humana- de sortear y burlar los mecanismos de acción convencionales de los fármacos para dicho uso. Por tanto,cada vez más se genera información sobre su resistencia frente a determinados tipos de ATB. Normalmente estos, dependiendo de su familia y mecanismo, inciden sobre la síntesis de la pared bacteriana, vulnerando su capa protectora, disminuyendo las concentraciones del agente (bacteriostatico) o favorececiendo el medio para eliminarlo (bactericida).
Dada su evolución, estas superbacterias pueden desarrollar otras vías alternativas para no ceder ante la acción de los fármacos, sea desde mejorar su pared celular bacteriana (gracias a las posibles mutaciones generadas al azar) o incorporar vacuolas u otras organelas capaces de absorber y luego redireccionar el letal contenido de los ATB.Esto, aunado al uso indiscriminado o indebido de ATB, favorece y acelera el medio para remasterizar las propiedades de defensa de las bacterias ante dichos fármacos.
En vista de esas talentosas habilidades de nuestras amigas las bacterias, la ciencia ha desarrollado para el tratamiento de múltiples enfermedades infecciosas difíciles de tratar, una ampliación de generaciones de algunos fármacos (cefalosporinas, carbapenémicos, entre otros) con el fin de mejorar los resultados de acción para situaciones patológicas de mayor envergadura, en especial pacientes con co-morbilidades asociadas ingresados en sala de UCI (Unidad de Cuidados Intensivos), bien sea por sepsis de cualquier punto de partida u otras entidades.
Esto nos obliga a pensar, si la actividad cientifica y por ende humana, logrará a largo plazo, ganar una posible guerra campal entre las superbacterias y los humanos. ¿Lograremos superar las dificultades que supone una era de superbacterias ,con ampliación o mejoramiento de ATB ? ¿o será necesario migrar al uso de vías alternativas , como las citocinas? ¿Son estas una posible respuesta ante las superbacterias?
El fantástico mundo de las citocinas
Mecanismos de defensa del organismo
Para los conocedores del área de UCI, es bien documentado el uso de inmunomodulares , derivados de la gran familia de citocinas, como la interleuquina o interleucina 1 (IL-1) o TNF-ά (Factor de necrosis tumoral alfa) en ciertos pacientes, con el fin de mejorar o potenciar su respuesta inmonológica ante un agente externo, capaces de llevar al acabose toda la maquinaria del organismo.
Pero, ¿qué son estas “sustancias” llamadas citocinas capaces de incidir en el sistema inmunológico? ¿son de descubrimiento reciente o su aparición es de larga data?
Realizar el ejercicio de describir, aún de manera general el origen,comportamiento y usos, de sustancias tan complejas como las citocinas sería siempre insuficiente.
Sin embargo, este fantástico mundo data desde el siglo pasado. En tiempos de estudio del comportamiento inmunológico se hablaba y se habla de categorías como inmunidad innata e inmunidad adaptativa; la innata está regulada por factores intrínsecos que nos permite defensa frente a agentes externos y, la adaptativa, cuenta con la regulación de agentes de defensa naturales, solo que los microorganismos al entrar en contacto con nuestros mecanismos de respuesta, crean una especie de puente de memoria entre el agente dañino -es decir antígeno (Ag)- y la respuesta del organismo -anticuerpo(An)- generando así inmunoglobulinas (Ig) almacenadas en la memoria o disco de defensa, capaces de mejorar nuestra respuesta ante una posible reexposición del agente lesivo.
Otra “línea de fuego”, es la sangre, con sus respectivos componentes, entre ellos unos elementos llamados formes, que constituyen nuestra reserva de soldados, infantería y demás, para lograr saltar infecciones tan comunes como una simple influenza; en este complejo sistema de seguridad y defensa intervienen los llamados neutrófilos,macrófagos, linfocitos TDC4+,TDC8, NK (natural killers), Th1, Th2 (helpers) y, una gran variedad con funciones altamente especializadas.
Mediadores de la inflamación en el organismo
Estos nos permiten interactuar con el medio externo y superar infeciones “benignas”. Sin embargo, cuando un microorganismo ingresa a nuestro sistema, no solamente se activan las alarmas de “línea de fuego” sino, además, los mediadores de la respuesta inflamatoria. Los mediadores de la inflamación comprenden elementos como el factor de crecimiento transformador β, factor inhibidor de la migración de los macrófagos, complemento, eicosanoides, óxido nítrico, monóxido de carbono, especies de oxígeno reactivas, citocinas y sus derivados (interferón, interleuquinas o interleucinas).
Estas amables proteínas, derivan de diversas líneas celulares, como NK, leucocitos, fibroblastos, queratinocitos, mastocitos, células endoteliales, renales, neuronas, plaquetas y muchas más (de ahí, entre otros elementos su complejidad); siendo descubiertas alrededor de los años cincuenta, con el fin de ser utlizadas para mejorar la respuesta del paciente ante un microorganismo, uno de los usos mas antiguos descritos es la IL-1 en infecciones víricas.
Dado que, la inflamación ha sido ampliamente relacionada como mecanismo de defensa ante noxas en el organismo, su comportamiento como respuesta resulta inespecífico.Ejemplo de ello se observa en los procesos conocidos como shock séptico, que por sí solo, desencadena una respuesta inflamatoria desbocada y sistémica, además de ser la principal causa de muerte entre los pacientes ingresados en UCI.
Pero, ¿qué son las citocinas.? ¿Por qué plantear la relación entre citocinas e inflamación? . Es conocido que estas proteínas son capaces de modular nuestra respuesta inmunológica y crear acciones sistémicas.
¿Qué son las citocinas?
Son un grupo de proteínas y glucoproteínas especializadas de amplia variedad, mediadoras de la inflamación humoral producidas por diversos tipos celulares que actúan como reguladoras de la respuesta inmunitaria e inflamatoria.
Actúan a través de la interacción con receptores de membrana específicos que desencadenan una serie de respuestas bioquímicas en el interior de la célula diana.
Su acción puede ser autocrina (sobre la propia célula), paracrina (sobre una célula vecina), yuxtacrina (a través de interacciones intercelulares). El comportamiento y efecto resulta mas complejo que el de las hormonas.
Su clasificación atiende a varios esquemas diferentes, puesto que son una familia de amplia gama, pero en sentido general, mencionaremos algunas con efecto pro- inflamatorio (IL-8,IL-1-TNF,IL-6) y anti-inflamatorio (IL-10-IL-1ra).
Las citocinas actúan de manera compleja, ya que pueden inducir o suprimir su propia síntesis o de otras citocinas o receptores, son antagonistas de sus verdaderos efectos biológicos y se caracterizan por su efecto redundante.
Usos
Para fines prácticos, y dada la complejidad del comportamiento biológico de estas maravillosas proteínas, enunciaremos algunos usos frecuentes.
| Interleucina | Uso |
| INF (Interferón) | Infecciones víricas. |
| IL-10 | Evita rechazo en transplantes/ Algunas enfermedades autoinmunes. |
IL-2 | Modificador de respuesta biológica en Carcinoma de Células Renales y Melanoma. |
En contraparte, la desregulación en cuánto a concentraciones de algunas de estas nobles proteínas pueden generar efectos hostiles en el organismo. Ejemplo, se han cuantificado altas concentraciones de IL-10 en entidades como Hepatitis B y C, dermatitis atópica, colitis ulcerosa crónica; de igual forma, sucede con la IL-8 en relacion al Asma bronquial y diversas enfermedades de etiología neoplásica.
Terapia génica e inmunomodulación
La terapia génica modifica determinados genes de interés, con métodos de alteración de células germinales o somáticas. En el caso de la línea somática humana, se persigue reparar o compensar un gen defectuoso, para potenciar la respuesta inmunitaria frente a un tumor o microorganismo y proteger las poblaciones de células vulnerables, o matar directamente las células tumorales.
A lo largo de la historia, la materia supone un amplio conflicto bioético-jurídico. Sin embargo, se han desarrollado estudios in vitro en ratones (entre otros más), modificando los receptores de TNF, los cuales son TNFR1 y TNFR2. Los ratones privados de TNRF1, demostraron una alta vulnerabilidad a especies como L. monocytogenes y Salmonella typhimurium.
Esto demuestra in vitro, que la posibilidad de manipulación de receptores o modificaciones a la expresión biológica de estas proteínas llamadas citocinas, puede incidir drásticamente sobre nuestra capacidad de respuesta ante microorganismos que, a largo plazo, y en dependencia de múltiples variables genéticas y medio-ambientales, podría colocar en jaque nuestro desempeño innmunológico frente a cualquier agente externo.
Esta rama, posee infinitas posibilidades difíciles de predecir pero cercanas al próximo decenio de nuestras vidas. El conocimiento del genoma humano ampliará nuevas líneas terapeúticas y modificará las estrategias de abordaje a numerosas enfermedades, desde infecciosas, hasta crónicas.
Algunas conclusiones
Así que, en medio de la incertidumbre frente a una posible era descontrolada de superbacterias, ¿será necesario reconsiderar el uso de ATB en las generaciones venideras, o seguir insistiendo en ampliar las generaciones de fármacos? O por el contrario, ¿son las interleucinas la respuesta más certera para este fenómeno?
Bien es conocido que los ATB de la familia de macrólidos, o fármacos como el metronidazol, aparte de poseer efectos antimicrobianos, antiinflamatorios, cuentan además con actividad inmunomoduladora a la espera de ser develado. Tal situación nos obliga a enfatizar y ampliar las brechas de estudio, en relación a la familia de interleucinas, para destacar todas sus potencialidades y profundizar en otros posibles usos.
La era de los supermicrobios parece acecharnos cada vez más cerca, en la medida en que el reinado de los ATB tambalea. Las interleucinas parecen la respuesta más factible, sin embargo, hoy, las respuestas no están dadas en su totalidad. La ciencia vislumbrará los mejores caminos a seguir, sólo queda de parte de la comunidad médica, no quedar en la sombra de estos avances.
Referencias
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