Por: Ignacio López Goñi
(microbioun. blogspot)
Al oír “mutante” nos asustamos. Pensamos que un mutante es siempre un ser perverso y malo. “Si el virus muta, será que se está haciendo más virulento”. Los virus no es que muten, es que ¡viven mutando!
Cuando hablamos de virus no estamos refiriéndonos a un individuo, sino a una población. Son miles de millones de individuos que se están multiplicando a una velocidad vertiginosa en constante evolución.
Los virus con genoma ARN, como los coronavirus, tienen una enzima que se encarga de copiarlo, la ARN polimerasa, y que es muy torpe e introduce muchos errores en cada copia: mutaciones. Una población de virus es en realidad una nube de mutantes, con pequeñas diferencias genéticas. En los virus es como si el proceso evolutivo –el cambio y la selección natural– fuera a muy alta velocidad. Por eso es tan fácil que aparezcan nuevas variantes virales en tiempos relativamente cortos.
Se ha dicho que los coronavirus mutan menos que el virus de la gripe. Quizá esto tiene que ver con que, a diferencia de la gripe, los coronavirus tienen un solo fragmento de ARN monocadena, relativamente grande, de unos 30 Kb. Los coronavirus no pueden permitirse muchos errores o mutaciones durante su replicación, y poseen una enzima que repara algunos de los errores que vaya introduciendo su ARN polimerasa. Es la razón por la cual, aunque como todos los virus el SARS-CoV-2 vive mutando, parece que es bastante más estable que otros virus con genoma ARN. Se ha calculado que este coronavirus acumula una media de dos mutaciones al mes.
Por primera vez en la historia estamos siguiendo la evolución en directo de un virus
Según consta en la web de GISAID, existen ya cerca de 275 000 secuencias genómicas de SARS-CoV-2 compartidas en su base de datos. Varias decenas de miles se han analizado y comparado para poder seguir a tiempo real la evolución de los genomas de coronavirus en todo el planeta.
Cuando se comparan los genomas de aislamientos del coronavirus con la cepa original aislada por primera vez en Wuhan, se han detectado miles de mutaciones. La inmensa mayoría son variantes genéticas sin ningún efecto biológico, fruto de la deriva normal de un virus. Las que más preocupan son las que afectan al gen que lleva la información para la proteína de la espícula del virus, la proteína S, porque es la llave que abre la puerta de entrada a las células (la proteína que interacciona con el receptor celular ACE2). Se han detectado más de 4 000 mutaciones en ese gen.
La nueva variante inglesa de SARS-CoV-2
En las últimas semanas ha habido un rápido aumento del número de casos de COVID-19 en el sureste de Inglaterra. Cuando se han analizado las secuencias de los genomas de los virus aislados se ha encontrado que muchos de ellos pertenecían a una nueva variante del virus.
Esta nueva variante se ha denominado VUI 202012/01 (Variant Under Investigation, año 2020, mes 12, variante 01) y presenta 29 mutaciones en el genoma, respecto al genoma de referencia. Esto ya supone un número mayor de mutaciones de lo esperado (a un ritmo de dos mutaciones al mes, lo esperado es que una nueva variante haya acumulado no más 22 mutaciones).
Las mutaciones más importantes en esta variante son dos deleciones (en posición 69-70 y 144) y siete sustituciones de aminoácidos denominadas N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A y D1118H.
Son significativas la mutación N501Y que afecta a la zona concreta de la proteína S que se une al receptor (RBD, receptor binding domain) y la P681H que se sitúa justo al lado del sitio de escisión por la furina.
La mutación D614G ya se había descrito hace meses, y se había sugerido que tenía una ventaja selectiva, por aumentar la infectividad celular. De hecho es la mutación dominante en la mayoría de los aislamientos actuales, aunque sin efecto en la severidad de la infección.
En Sudáfrica se ha aislado otra variante con la mutación N501Y y dos mutaciones adicionales en la zona RBD, pero que no tiene relación filogenética con esta variante inglesa. Es por tanto una variante distinta. Esto sugiere que esta mutación N501Y no debe ser un fenómeno raro y ha ocurrido en varias ocasiones.
ECDC
Este número inusual de mutaciones en el gen S que tiene la nueva variante parece que ha podido surgir por un fenómeno de presión selectiva, y no por una acumulación de mutaciones en el tiempo.
Aunque no se tienen datos experimentales, se ha sugerido que el origen podría estar en una infección prolongada en un paciente inmunocomprometido donde el virus haya podido aumentar su frecuencia de mutación.
Otra posibilidad es que se deba a un fenómeno de adaptación en otra especie animal susceptible y que de ahí se haya transmitido de nuevo al ser humano. También podría ocurrir que esta variante haya circulado antes en otros países donde no se disponga de un sistema de vigilancia y secuenciación y haya pasado desapercibida hasta ahora.
De hecho, esta variante se detectó por primera vez en septiembre en Inglaterra y se ha descrito algún aislamiento en Dinamarca, Holanda, Bélgica y Australia. No sabemos si apareció espontáneamente en Inglaterra o si es importada. Y no se puede descartar que ya esté mas extendida por otros países y no se haya detectado.
¿Es más virulenta?
En este momento no hay datos que indiquen un aumento de la gravedad de la infección, por lo que decir que esta variante es más virulenta no es correcto.
Cuando se detectó en septiembre, el 26% de los aislamientos en Londres eran portadores de esta variante. Ahora en diciembre, son más del 62%. Esta variante, por tanto, puede ser más transmisible que las anteriores, y se ha estimado un incremento de transmisibilidad de más de un 70%.
Sin embargo, debemos recordar que transmisibilidad y virulencia son cosas distintas. Ninguna de las variantes genéticas que se han ido describiendo en estos últimos meses ha supuesto un aumento de la virulencia. Por el contrario, la variante 19B que se detectó en Singapur en primavera era menos grave y acabó desapareciendo. Ahora, la mayoría de los aislamientos de esta nueva variante inglesa han ocurrido en menores de 60 años, y no sabemos qué efecto puede tener en la gravedad de la enfermedad.
¿Por qué preocupa la aparición de esta nueva variante?
Las variantes anteriores han surgido en periodos en los que había baja prevalencia (bajo número de casos por 100.000 habitantes) sin una clara ventaja adaptativa. Sin embargo, en este caso ha ocurrido en un periodo donde el número de casos era elevado, lo que sugiere que esta variante puede tener una cierta ventaja selectiva frente a otras.
Es preocupante que esta variante se ha incrementado de forma exponencial durante un periodo en el que Inglaterra mantenía estrictas medidas de confinamiento. Que esta variante, que parece más contagiosa, sea predominante en una fechas donde se incrementan los viajes y los contactos familiares es motivo de preocupación.
Fuentes:
– Threat Assessment Brief: Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom. ECDC.
– NERVTAG meeting on SARS-CoV-2 variant under investigation VUI-202012/01.
– Covid-19: New coronavirus variant is identified in UK. BMJ 2020;371:m4857.
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